«В моей компании работал сотрудник, у которого вдруг проявилось странное нарушение речи: он начинал говорить, затем замолкал, не в состоянии закончить предложение. Вновь говорить он начинал лишь через несколько минут, — рассказывает Томас Гроган, один из основателей диагностической компании Ventana, входящей в группу Roche. — Коллега обратился к врачу, стандартное обследование ничего не выявило, тот отправил его на компьютерную диагностику, в результате чего была обнаружена опухоль мозга. Хирурги ее удалили, однако биопсия показала, что такого рода опухоль неизлечима и вновь будет развиваться. Мы выяснили, что рост опухоли у него вызывает определенная мутация. Результат неутешительный: пациенты с таким диагнозом буквально получают черную метку.
Будь то любой другой пациент, а не сотрудник знаменитой компании, разрабатывающей диагностические системы для онкологии, ему наверняка оставалось бы только попрощаться с родными, утрясти свои дела и ждать неминуемого конца. Но Гроган знал, что в Университете Дьюка разработали программу иммунотерапии для лечения пациентов именно с таким вариантом мутации. Вместе с больным Гроган отправился университет, где тот прошел обследование, после чего его включили в клиническое исследование. С тех пор прошло более трех лет. До этого жизнь мужчины исчислялась днями. «Это важный урок, — говорит Гроган, — современная и доступная информация о новых технологиях сыграла огромное значение в жизни человека. И мы должны делать это не только для своих приятелей, но для каждого пациента».
Эту историю Томас Гроган рассказал на конференции по персонализированной медицине. Да, прокомментировали из зала, это поистине персональный подход — применить все новейшие знания и достижения, взять человека подмышку, полететь с ним в другой штат и договориться об участии в испытании новой технологии; это круто даже для среднестатистического американского или швейцарского пациента. Сам Гроган признал, что пока это скорее исключение, чем правило. Однако в последние годы персонализированная медицина стала одним из важнейших направлений развития здравоохранения и фарминдустрии.
Лечить человека, а не болезнь
В XXI веке человека наконец-то решили поставить в центр внимания. История гласит, что на заре медицины так оно и было. Еще Гиппократ замечал: важнее знать то, какой человек болен, чем то, чем он болен. Не будучи терапевтом, великий Александр Македонский применял персонализированный подход к тестированию своих новобранцев: он их пугал и наблюдал, покраснеют они или побледнеют. Выбирал пунцовых: у них нервная система крепче.
В XX веке место человека все больше занимали фармкомпании, аптечные сети, клиники, страховщики, министерства. В центре внимания оказались болезни, особенно те, что охватывают большие популяции. Для них можно было производить так называемые блокбастеры — препараты с объемом продаж более 1 млрд долларов. Самым популярным стал липитор — препарат для снижения уровня холестерина. Его продажи в 2008 году достигали 13 млрд долларов.
Однако клиницисты накапливали все больше информации о том, что универсальные препараты могут не действовать на треть, а то и на половину пациентов — к примеру, тот же липитор. По данным ВОЗ, в начале XXI века стандартная фармакотерапия не давала эффективного результата при лечении депрессий (20–40% больных), язвы (20–70%), бронхиальной астмы (40–75%), сахарного диабета (5–75%), онкологии (70–100%), мигрени (30–60%), артериальной гипертензии (10–75%), шизофрении (25–75%). И это при том, что такое неэффективное лечение постоянно дорожало.
С тех пор как ученые все глубже проникали на молекулярный уровень, становилось понятно, что, собственно, происходит в больной клетке, какие в ней работают механизмы и что может быть мишенью, а также биомаркером заболевания. В зависимости от этих особенностей болезни стали делиться на подболезни: в частности, рак молочной железы может иметь как минимум шесть вариантов. Стало быть, лечить его нужно по-разному. Цель современной персонализированной медицины — интегральный подход, включающий в себя всевозможное тестирование на предрасположенность к болезням, рекомендации по профилактике, подбор персонализированных препаратов и схемы лечения на основании индивидуальных особенностей пациента, мониторинг лечения.
В глазах фармацевтов персонализированный подход получил мощный стимул уже в XXI веке, после секвенирования генома. Собственно, о генах и мутациях в них знали и раньше. «К примеру, с 1954 года известно, что мутация в одном гене, ответственном за фермент, который занимается перевариванием лекарства, приводит к тому, что пациент принимает лекарство в нормальной дозе, а биохимический эффект такой, будто он съел целую упаковку, — рассказывает Виталий Пруцкий, глава центра биоинформатики и прогностической медицины компании AstraZeneca. — Сейчас от передозировки лекарств в США погибает более ста тысяч человек в год. Знания о молекулярных механизмах и мутациях в разных генах накапливались, а на практике ничего не происходило — не было технологий для эффективного клинического тестирования и понимания, к чему в практическом смысле это сможет привести».
Один из самых известных аналитиков мировой фармы Стивен Бюрелл посвятил свое выступление на форуме Open Innovation превентивной и персонализированной медицине. «Эра персонализированной медицины началась всего лет десять назад, но сама область растет как снежный ком. В последние несколько лет ориентированные на персонализированную медицину компании — разработчики как тестов, так и лекарств, растут опережающими темпами. Мы получаем возможность пользоваться огромными массивами данных о геномах, мы начинаем понимать, чем один пациент отличается от другого, и это позволяет назначать лечение индивидуально и переводит медицину на более высокий уровень».
Погоня за молекулярными мишенями
Одной из первых в бигфарме заниматься персонализированной терапией начала компания Roche. В 2006 году она сделала персонализированную медицину центром своей стратегии. Для этого у нее была основательная база: в группе есть сильнейшее подразделение, занимающееся разработкой диагностических технологий (у них 20% мирового рынка диагностики), и есть подразделения — разработчики лекарств, которые к тому же сотрудничают с большим пулом больших и малых компаний, различных лабораторий. И диагносты сотрудничают с разработчиками новых лекарств с первых этапов создания перспективного препарата.
Золотым стандартом персонализированного подхода в компании считают препарат герцептин для лечения определенного вида рака молочной железы и тест на определение пациентов с избыточным количеством рецептора HER2 на поверхности клетки. Герцептин вышел на мировой рынок еще в 1998 году. Стимулом для создания лекарства стало открытие гена, кодирующего рецептор HER2. Выяснилось, что поломка в этом гене многократно увеличивает количество рецепторов и позволяет им, как заевшей пластинке, беспрестанно посылать сигнал клетке на деление. И это вызывает одну из самых агрессивных форм рака молочной железы. Такие мутации выявлялись примерно в 25% случаев. И именно для этих пациенток создавался герцептин — антитело, призванное блокировать этот сигнал. Первые же клинические исследования показали, что применение герцептина для группы больных с HER2-положительным раком молочной железы дает значительный эффект, увеличивая выживаемость без признаков заболевания и без побочных эффектов, характерных для традиционной терапии. Позже выяснилось, что определенный рак желудка, где развитием опухоли в основном управляет тот же рецептор, тоже хорошо поддается лечению герцептином.
В конце 2011 года на рынок вышел новый препарат Roche — зелбораф. Это первое в мире средство для лечения разновидности злокачественной меланомы — самой смертельной формы рака кожи, которую называют черной меланомой. «Наши исследования позволили получить фундаментальные сведения о заболевании на молекулярном уровне. Мы выяснили, что внутри клетки есть такой белок B-raf, который из-за мутации гена заставляет его все время отправлять сигналы ядру на деление и рост. Эта постоянная внутренняя сигнализация приводит к развитию очень агрессивной опухоли, — рассказывает генеральный директор Roche Северин Шванн. — И мы стали искать ингибитор этого белка, параллельно разрабатывая тест на мутацию белка B-raf. Уже первые испытания показали, что в результате применения зелборафа у некоторых больных опухоли буквально испарялись». До зелборафа пациентам с таким диагнозом, который встречается в 50% случаев злокачественной меланомы, жить оставалось полгода-год. Зелбораф существенно увеличивает этот срок.
На разработку и утверждение препарата FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов) потребовалось всего пять лет, в то время как средний срок создания лекарства — 12–15 лет. «Это и есть результат нашей стратегии — совместной работы диагностического и фармацевтического подразделений», — говорит генеральный директор подразделения Roche Farma Дэниел О’Дей. В частности, это существенно сокращает время клинических исследований. Диагностические тесты позволяют выявить для клинических исследований те группы пациентов, у которых есть поломка белка B-raf. Терапия зелборафом, действующим именно на этот белок, показала высокую эффективность по сравнению со стандартной терапией уже в течение нескольких недель, и эти очевидные результаты позволили соответствующим органам достаточно быстро зарегистрировать новый препарат.
Но в онкологии часто бывает, что опухоль ищет и находит обходной путь. Исследователи увидели, что через некоторое время она начинает ускользать от терапии зелборафом. «И мы отправились за ней в погоню, — продолжает Северин Шванн. — Мы узнали, что опухоль начинает действовать уже не только через B-raf, но и через другой белок — MEK. Естественно, следующим нашим шагом стала разработка соединения, блокирующего MEK. Мы полагаем, что комбинированная терапия позволит существенно увеличить продолжительность жизни пациентов и сохранить ее качество».
Сегодня в портфеле Roche из 40 кандидатов, находящихся в разработке, примерно половина — препараты для персонализированной медицины.
Перспективная ниша
По словам главы отдела аналитической компании Diaceutics Питера Килинга, лидирующие позиции в сфере персонализированной медицины занимают компании Roche и Novartis. Перспективы развития персонализированной медицины у каждой из них весьма широки. Развивают это направление и такие известные игроки, как Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Abbot, Eli Lilly & Co., Bristol-Myers Squibb и другие. Согласно оценкам медицинского исследовательского центра Университета Тафтс, от 12 до 50% текущих исследований фармкомпаний приходится на персонализированную медицину. По данным PricewaterhouseCoopers, объем рынка лекарственных средств для персонализированной медицины в США с 2010-го по 2015 год должен практически удвоиться и достичь 425 млрд долларов. При прогнозируемом объеме мирового рынка 1,2 трлн долларов к 2016 году доля персонализированных средств будет составлять треть всех препаратов.
Этот тренд понуждает компании к тесному сотрудничеству с лабораториями, разрабатывающими диагностические тесты и системы. По данным PwC, в 2010 году было заключено 16 партнерских соглашений (для сравнения: в 2008 году — семь). Три из них пришлись на GlaxoSmithKline, по два — на Pfizer и Merck. Партнерами фармкомпаний ViiV Healthcare и Tocagen стало диагностическое подразделение Siemens (Siemens Healthcare Diagnostics).
В 2011 году компания Novartis, имеющая свое достаточно мощное диагностическое подразделение, купила Genoptix, специализирующуюся на персональной диагностике. Заключает Novartis и партнерские соглашения. В частности, в 2011 году она объединила усилия с лидером мирового рынка в области персонализированной молекулярной медицины — Invivoscribe Technologies Inc. для разработки и внедрения совместного диагностического теста. Тест должен выявлять больных острым миелоидным лейкозом (AML) с мутациями FLT3. Эта мутация, с которой связывают очень неблагоприятный прогноз, возникает примерно у 30% взрослых, больных AML. Novartis разрабатывает препарат мидостаурин, который будет помогать пациентам с данной мутацией.
В России, пока, увы, не лидирующей в области разработок каких бы то ни было инновационных препаратов, тем не менее есть компании, которые активно развивают новое направление. В частности, «НьюВак», «дочка» Центра высоких технологий «ХимРар», одной из своих целей поставила персонализированную медицину (см. «Двойной удар по раку» в «Эксперте» № 14 за 2012 г.). В ее портфеле — пионерский метод комбинированной терапии почечно-клеточного рака с помощью терапевтической персонализированной вакцины онкофаг (для ее изготовления берутся раковые клетки конкретного пациента) и так называемых коадъювантов, молекул, которые будут снижать защиту опухоли от атак иммунной системы. Уже заканчиваются доклинические испытания метода. Есть планы испытания этой терапии в других областях — в лечении меланомы и рака легких. «Помимо этого компания "НьюВак” и Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова совместно развивают еще одну уникальную технологию иммунотерапии костномозговыми предшественниками дендритных клеток с использованием собственных раковых клеток больных с метастатическим раком», — говорит председатель совета директоров компании Николай Савчук.
Сколько стоит год жизни
Создание персонализированных препаратов столкнулось с рядом проблем, которые мешали более быстрому развитию этого направления. Одна из них была связана с традиционным форматом клинических исследований. Во второй и третьей фазах обычно нужно набрать много пациентов, иногда до нескольких тысяч, чтобы провести сравнительные исследования и получить достоверную статистику. Сейчас трудно даже прикинуть, сколько потенциально эффективных препаратов слетело с испытаний из-за того, что процент эффективности был слишком низким. Некоторые исследования показывают, что терпели фиаско от 50 до 75% препаратов. Но виноваты, возможно, были не препараты, а подбор пациентов. При этом компании-разработчики теряли огромные деньги: известно, что клинические исследования — самая затратная часть создания лекарства, они могут сожрать до 1 млрд долларов.
Под новый тренд должны подстраиваться и регулирующие органы. Главный такой орган США в области лекарств, FDA, за последние годы предпринял ряд шагов для развития персонализированной медицины. Ведомство готовит нормативные документы, которые поощряют совместную разработку лекарственных и диагностических средств, что позволяет сократить сроки и затраты на клинические исследования. При испытании новых онкологических персонализированных средств FDA принимало во внимание тот факт, что предварительное диагностическое тестирование позволяло показать максимальную эффективность лекарства в очень короткие сроки. Так, препарат ксалкори компании Pfizer для лечения метастатической формы немелкоклеточного рака легких был испытан на 255 пациентах, а с момента научного открытия, позволяющего выделять группы пациентов с мутацией гена ALK, до одобрения препарата FDA прошло всего четыре года. Для зелборафа компании Roche этот срок составил пять лет.
Экономика персонализированных препаратов вызывает немало вопросов. На их разработку уходит примерно столько же средств, сколько на разработку блокбастера, несмотря на то что компания может сэкономить некоторое время и деньги во время клинических исследований. Тем не менее, поскольку препарат предназначен не для сотен миллионов людей, а иногда для нескольких тысяч, его стоимость для одного пациента существенно возрастает. К тому же стоимость лечения повышается в связи с использованием тестов. Рентабельно ли это, кто будет платить — эти вопросы требуют обсуждения государственных органов, страховых компаний, пациентских сообществ. Уже есть ряд исследований, касающихся экономики персонализированной медицины. В частности, Томас Сцукс, глава исследовательской лаборатории Helsana и профессор университета Цюриха, утверждает, что персонализированная медицина представляет собой реальную ценность не только для пациентов, но и для общества. Анализ реальной ценности инвестиций в персонализированную терапию с использованием специфических диагностических тестов для пациентов с раком молочной железы, раком толстой кишки, гепатитом С показывает, что это направление может быть рентабельным. К примеру, если у женщины с раком молочной железы методом FISH определяют HER2-положительный рак, то ей назначается герцептин. При стандартной терапии без такого тестирования пациентка в течение пары лет могла бы умереть. Циник бы сказал: нет человека — нет затрат. Затраты на тестирование и терапию герцептином могут составить примерно 25 тыс. евро. Сцукс при этом утверждает, что сохраненная с помощью лечения таргетным препаратом жизнь женщины каждый год (а их может быть 10 или 20) приносит государству 12 тыс. евро: ведь она работает, платит налоги, покупает товары и услуги. Это выгода государства. Не говоря уже о личной выгоде женщины — она продолжает жить полноценной жизнью.
Дэниел О’Дей говорит, что развитие персонализированной медицины потребует изменения системы здравоохранения: «Мы вправе ставить вопрос о более правильном распределении средств в системе здравоохранения. Затраты на диагностику могут составлять 2 процента в общем объеме затрат на здравоохранение, на фармацевтические препараты приходится 10 процентов, а оставшиеся почти 90 процентов — это все прочие затраты на здравоохранение. Чем лучше мы будем определять группы пациентов, для которых то или иное лечение эффективно, тем лучше мы будем распределять бюджеты на здравоохранение».
Еще одна важная проблема: персонализированная медицина требует качественной диагностики. Roche и входящая в состав этой группы Ventana создают уникальные системы. Например, достаточно вставить в систему Ventana Ultra стеклышко с образцом — и можно увидеть гены и белки, которые являются биомаркерами того или иного заболевания с определенными мутациями. Эти системы сертифицируются. Клиники же часто пользуются своим оборудованием и реактивами, которые необязательно сертифицировать, однако, по мнению различных исследователей, нередко они могут давать ошибочные результаты. А это ошибочные диагнозы. И чьи-то жизни. Специалисты Ventana, к примеру, считают, что клиникам совершенно необязательно покупать дорогие диагностические системы. Выход может быть найден в централизованном подходе к диагностике, в создании специализированных центров, где будут работать обученные профессионалы. Кстати, центр обучения откроется в Москве уже в этом году.
